在生命科学技术加速演进的驱动下,医疗健康产业经历了从传统到现代、从经验到科学的四个阶段的演变过程,当前已经进入现代医药3.0时代。随着高通量基因测序、CRISPR-Cas基因编辑等技术的快速更新迭代,合成生物这把探索生命奥秘的新钥匙,与医疗健康的融合更加紧密,实现了从“造物致知”到“造物致用”的进阶式发展。
数据来源:根据公开资料整理,沙巴体育绘制
图1 生物医药四个发展阶段
一、应用方向
当前,合成生物在医疗健康领域的应用已日益广泛,其通过重新设计和构建生物系统,为原料药/中间体、基因治疗、细胞治疗、RNA药物等诸多方向带来了全新的思路和技术方法,提供了更加精准定量的科研范式、更加绿色高效的生产方式和更加有效可靠的医疗模式。据CB Insights数据显示,医疗健康已成为合成生物的第一大应用领域,2019年全球市场规模就已达到21亿美元,占比高达40%,并预测2024年将达到50亿美元,复合年增长率为18.9%。
图片来源:ChatGPT-DALL·E生成
图2 合成生物学在医疗健康领域应用方向
二、应用价值
(一)原料药/中间体生产更加绿色高效
原料药是一种具备药效的活性药用成分,可以直接用于药品制剂的制备;而中间体是原料药制造过程中的一系列化学物料或化合物,需要进一步的化学反应才能转化为原料药。
在合成生物时代,原料药/中间体的生产方式正逐渐从传统的植物提取、化学合成法以及生物发酵法,朝着更为高效、更为清洁的“细胞工厂”转变。“细胞工厂”以细胞自身的代谢机能作为“生产流水线”,以酶作为催化剂,通过计算机辅助,设计高效、定向的生产路线,以及通过基因技术强化的代谢途径,将生物细胞改造成能够生产人类所需特定物质的“超级工厂”。目前,利用该技术已可大规模生产青蒿素、核黄素等原料药,有效降低生产成本、提高生产效率,如我国100立方米工业发酵罐生产出的青蒿素,与5万亩农业种植获得的产量相当,极大降低了生产成本、资源消耗和对环境的污染。当前针对天然稀缺原料紫杉醇中间体的生物合成也已进入实验室阶段。
图片来源:ChatGPT-DALL·E生成
图3 “细胞工厂”生产紫杉醇
(二)基因治疗方式更加精准灵活
基因治疗是指将编辑修改后的目的基因导入患者体内,以纠正或弥补由缺陷或异常基因引起的疾病,从而实现治疗目的。
合成生物学为设计和构建基因治疗系统提供了一种更为精确的手段。首先,合成生物技术提供了基因编辑工具,如第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9。与前两代技术相比,CRISPR-Cas9设计更为简单,成本更低且对于相同靶点具有更好的靶向效率,这使得基因编辑的应用得以加速,以及针对复杂遗传疾病的治疗更加精确和个性化。此外,合成生物学还提供了一种新型基因开关技术,能够根据需要打开或关闭基因,在出现不良反应时能够迅速停止治疗。
截至目前,合成生物技术在基因治疗领域已有一些产品获得了国外监管机构的批准,进入了市场。
表1 利用合成生物技术已上市的部分基因治疗产品
表格信息来源:沙巴体育根据公开信息整理
(三)细胞治疗应用更加安全有效
细胞治疗通常可分为干细胞治疗和免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过利用干细胞的自我更新和分化能力来修复、替换或再生受损的组织和器官,而免疫细胞治疗则是利用特定类型的免疫细胞,识别并杀死被病原体感染的细胞或者变异的细胞,以增强或调节人体免疫系统,达到治疗疾病的效果。
合成生物技术在细胞治疗中的应用多体现在免疫细胞治疗领域,其通过在体外对免疫细胞进行针对性的处理后再回输人体内,使免疫细胞能够杀伤肿瘤细胞、去除病毒等,实现精准治疗。其优势包括:(1)提高细胞治疗的靶向性。通过引入新的受体或改造现有的受体,如CAR-T细胞治疗就是通过合成生物技术改造T细胞,使免疫细胞能够更为精准地识别并攻击特定肿瘤抗原。(2)提高细胞治疗的安全性。通过合成生物学设计,可以使细胞在特定代谢产物积累到一定程度时自动停止生产,避免可能的毒性积累。(3)降低细胞治疗的免疫原性。通过使用人源化基因线路或细胞封装技术,可以减少患者免疫系统对外来细胞的识别和攻击,从而降低免疫排斥反应的风险。
表2 运用合成生物技术的国内获批的CAR-T产品
表格信息来源:沙巴体育根据公开信息整理
(四)RNA药物开发成功率有望提高
RNA药物因其对靶标具有高度的特异性,使其在药代动力学和药效学方面表现出色,已成为药物研发的新星。目前最受关注的RNA药物主要有:信使RNA(mRNA)、小干扰RNA(siRNA)、调控蛋白活性的RNA适配体(RNA aptamer)等。
合成生物技术的出现,有望解决RNA药物分子易降解、在体内半衰期相对较短的问题,使其成为理想的药物开发选择。以mRNA为例,一是可运用碱基修饰技术,对mRNA进行密码子优化、核酸修饰和多聚腺苷酸化等,显著降低了mRNA的免疫原性并提高了其在体内的半衰期;二是通过采用自切割内含子或酶促反应的方法,可以将mRNA分子结构改造成环形核酸,以增强药物分子的稳定性。
三、总结
合成生物技术在医疗健康产业中的应用前景广阔,为产业发展提供了新的思路和动力,但在技术成果转化和应用过程仍存在诸多难点,推进发展建议如下:
聚焦关键技术实现自主创新。在基因编辑等关键技术上,我国的原创性技术和相关专利都远少于美国,核心专利基本为外国所有。建议加强攻关具有自主知识产权的基因组编辑新技术,推动其向更精准、高效、全面和智能的方向发展;针对大尺度DNA分子组装的需求,开发更加高效的组装方法,降低组装成本、拓展组装能力,满足基因组设计合成领域的需求,支撑我国合成生物技术从底层技术到成果转化的全链条自主创新,站在生命科学新一轮科技革命和产业变革的前沿。
加快工艺放大环节技术突破。合成生物技术在实验室阶段成功后,在工艺放大过程中仍会因发酵培养容易染菌,展现出极大的不稳定性,90%以上的合成生物制造最终止步于放大。建议加强菌种改良与稳定性研究,采用基因工程、代谢工程等手段对菌种进行改良,提高其性能和稳定性。同时,研究菌种在放大过程中的适应性变化,采取相应的措施保持菌种的优良特性,并进行多维度模拟和优化,提高工艺放大的成功率。
强化全过程生物安全监管。合成生物技术在医疗健康应用过程中,存在基因污染、潜在毒性风险安全与伦理问题,可能会引起公众对其技术应用的担忧和不信任。未来需持续围绕合成生物在医疗健康应用的生物安全风险识别与评估、科研伦理规范、市场准入等方面,加快制定针对性法规和政策,明确合成生物技术的使用边界和要求。特别是在涉及国家安全、公共安全及公众健康的敏感领域,需建立并实施全过程追溯体系,强化落实监管职责。
参考文献
[1]医疗健康:合成生物,引领未来[EB/OL].http://research.cicc.com/frontend/recommend/detail?id=3436
[2]孙际宾.工业生物技术:细胞工厂创造绿色世界[N].光明日报,2014-11-27(12).
[3]马起鹏,李秀琴.晚期或复发性子宫肉瘤治疗新进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(5):23-28.
[4]细胞治疗时代来临,为复杂难治性疾病带来希望,CDMO助力其快速发展
[EB/OL].http://www.hillgene.com/news/20.html
[5]RNA药物前途无限,递送系统成研发瓶颈
[EB/OL].http://www.iyiou.com/news/202005071002979
作 者
赵瑞鑫,长期关注研究生物经济领域
邓 洁,咨询工程师(投资),深耕生物经济领域研究